” I tamponi non dicono tutta la verità “. Lettera aperta di un ricercatore a chi ha il compito di affrontare l’epidemia

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Alla cortese attenzione di:   On. Avv. Giuseppe Conte Presidente del Consiglio dei Ministri; On. Dr. Roberto Speranza Ministro della Salute; Prof Silvio Brusaferro Direttore dell’Istituto Superiore di Sanità ISS ; Prof. Franco Locatelli Direttore del Consiglio superiore di Sanità; Prof Nicola Magrini Direttore AIFA; Prof Domenico Mangiano Presidente AIFA;  Comm. Dr. Angelo Borrelli Capo del Dipartimento della Protezione Civile e, come dicono gli anglosassoni TO WHOM MAY CONCERN 

Egregi, 

chi vi scrive è un medico, non un eroe.

 Non uno dei tanti coraggiosi medici soli, “isolati” dietro mascherine “poco utili”, non uno in prima linea, in trincea 12 ore, a cercare di arginare l’avanzata di un “nemico invisibile”. 

Sono un medico psichiatra, libero professionista, relegato nelle retrovie, dietro gli schermi. 

Da qui continuo a visitare e curare persone che stanno male, da qui osservo anche i numeri, i grafici, leggo la letteratura scientifica, per cercare di dare un contributo alla salute sia direttamente che attraverso un brainstorming.

Sempre da questo buio isolamento, alla luce di ciò che si può trovare in rete, mi rivolgo e vi rivolgo 4 domande sulla pandemia di SARS Cov2:

1) Cosa non ci aspettavamo?

2) Cosa abbiamo atteso?

3) Cosa stiamo aspettando?

4) Cosa dobbiamo aspettarci?

In attesa di una Vostra autorevole risposta Vi riferisco le mie considerazioni sull’analisi dei dati relativi alle 4 tracce, sperando possano essere utili.

  1. Cosa non ci aspettavamo

Personalmente non mi aspettavo che l’entità dell’esperienza cinese si sarebbe potuta replicare in Italia.

Non mi aspettavo che ci saremmo ritrovati, all’inizio di Aprile; con il triste primato di deceduti al mondo “in epoca di SARS Cov2”: più di 15000 persone, un tasso di letalità impressionante intorno al 12% [i], il triplo di quella cinese.[ii]

Non ritenevo possibile che potesse esserci una distribuzione così anomala fra 4 regioni del nord (Lombardia, Emilia Romagna, Piemonte e Veneto) e resto dell’Italia per quanto riguarda:

  • il numero di contagiati (il 70% del totale); 
    • -il numero dei decessi 12755 (l’80% del totale);
    • -il numero dei i tamponi effettuati (più di 1/4 dei quasi 700000 totali) [iii]

Sono abituato ad occuparmi di “anomalie” ed avendo del tempo a disposizione ho iniziato ad indagare i dati consapevole che saranno già cambiati, purtroppo, entro la fine della stesura della mia lettera.

Partiamo dal tasso di letalità e dalla numerosità dei decessi.

 Il tasso di letalità, lo ricordiamo per noi, popolo di meno esperti, si calcola come numero di deceduti con patologia, sul numero di affetti.

Senza voler mancare di rispetto ai deceduti e ai familiari degli stessi ai quali esprimo il mio cordoglio, sono costretto a dire che i numeri in questione riguardano un tasso di “letalità apparentel” che è funzione della metodica di screening utilizzata più che effetto diretto della malattia. [iv]

Tale “apparente tasso” è cresciuto rapidamente, quasi linearmente, da quando è stata modificata la strategia del governo relativa a criteri più stringenti per effettuare i tamponi (Grafico 1).

Grafico 1 (fonte nota 2)

Il cambio di strategia del “tamponamento” è stato dettato, verosimilmente, dalla necessità di non sovraccaricare i laboratori nazionali accreditati per svolgere l’analisi del tampone. (al momento della costruzione del grafico erano 31, all’inizio dell’”emergenza coronavirus” 2, alla data del 4 aprile 150!)[v]e dei costi dello screening.

 Ovvero: dal 28 febbraio (in realtà da un paio di giorni dopo, vista la comprensibile latenza legata alla logistica delle procedure) si è verificata un’inversione di tendenza: restrizione della platea dei “tamponabili” ai “sintomatici rischiosi”, incremento del tasso di letalità apparente (Grafico 2), incremento dei laboratori accreditati per l’analisi dei campioni. 

Grafico 2(fonte: nota 2)

Altra anomalia riscontrata è che all’esplosione dei decessi attribuiti a Covid 19, ovvero all’aumento della “letalità apparente”, non ha fatto seguito un incremento della mortalità settimanale a livello nazionale (Grafico 3)[vi], fatta eccezione per le ultime due settimane (sto scrivendo all’inizio della 15° settimana)

Grafico 3 (fonte nota 6)

Il dato della” letalità apparente” non è per niente positivo: (i deceduti sono veri!) e fa emergere dei punti critici sulla gestione del problema.

  1.  Se supponiamo che 15000 persone siano decedute tutte per complicanze legate al Covid 19 allora si dovrebbe immaginare l’esistenza di un enorme “pool sommerso” costituito da contagiati “reali”, asintomatici o paucisintomatici, una “nazione” composta da milioni di incolpevoli, apparentemente sani, “untori” (minimo 6 milioni per le stime inverse fatte sulla letalità)[vii] che per “stato di necessità”, o per umana distrazione, infetta familiari tra mura domestiche, amici,  conoscenti e sconosciuti tra gli scaffali del supermercato, o in luoghi di lavoro non sottoposti a chiusura.
  2.  Una possibilità alternativa è che il test di screening attualmente utilizzato non fornisca dati accurati, ovvero che la metodica del tampone fornisca dati di falsi positivi e che compromettono la possibilità di arginare il problema e sovraccaricano il sistema sanitario in termini di risorse logistiche, economiche ed umane.
  3.  La terza ipotesi è basata sulla distribuzione anomala regionale dei decessi e dei contagiati. Ovvero sei i decessi sono tutti dovuti a Covid 19 ed il sistema di screening è accurato, allora deve esistere un fattore intrinseco nella popolazione di Lombardia, Emilia Romagna, Piemonte e Veneto che aumenti la suscettibilità al contagio ed alla letalità da Covid 19, in virtù del fatto che, nelle restanti regioni, migliaia di positivi al tampone, non determinano tassi di letalità comparabili a quelli nordici.

            Questa disanima, Indipendentemente dalle ipotesi, non è tesa a criticare il provvedimento del lockdown, misura giusta ed inevitabile, ma altrettanto giusto ed inevitabile sarebbe, secondo me, individuare quale delle tre ipotesi pesi di più sulle anomalie del contagio e della letalità italiana. 

            Questo nell’ottica di poter intervenire in maniera mirata, prima che il prolungarsi del lockdown stesso uccida irrimediabilmente sia i contagiati, che i non contagiati che i guariti. 

            Servirebbe, a mio avviso, un urgente cambio di prospettiva, nel “cura Italia”.

            Nel mio lavoro, quando uno strumento terapeutico non funziona, quando seguire le linee guida non aiuta a risolvere i problemi, si va alla ricerca dell’OFF-LABEL, ovvero di strategie di cura segnalate nella letteratura scientifica che hanno dimostrato di essere efficaci nel mondo reale, ma che ancora non fanno parte dell’algoritmo d’intervento accademico-ministeriale (ovvero che non sono LABELED). 

            L’elemento centrale nella definizione delle caratteristiche della pandemia attuale è rappresentato dallo strumento che dovrebbe rendere visibile l’invisibile: “il tampone”.

            Ammesso (e non concesso, visto che i dati non dicono questo) che tale strumento rappresenti il GOLD STANDARD per la diagnosi del contagio, per sondare le suddette ipotesi dovrei estendere a tutta la popolazione il tampone.

            Impresa non sostenibile e non efficiente.

Se pensiamo che ad oggi, in due mesi, sono stati effettuati 700000 tamponi e che, per realizzare questo screening, siamo dovuti passare da 2 a 150 laboratori accreditati sul territorio italiano, credo che sia palese per tutti che servirebbero mesi e tantissimi soldi per poter condurre a termine l’impresa.

Ma noi non abbiamo né tempo né soldi.

Dobbiamo cambiare prospettiva, come dicevo e per renderVi partecipi del mio ragionamento sono costretto ad un salto indietro nel tempo, a due mesi fa.

Il 2 febbraio viene isolato il virus da un’equipe di virologi del centro ospedaliero “Spallanzani”.

Eureka! Mi sono detto, -adesso potrà essere studiato e ricercato come tutti gli altri virus a noi noti, tramite gli anticorpi e non sul genoma!-

Dopo aver controllato sulla banca dati mondiale di medicina (volgarmente nota tra gli addetti ai lavori come “Pubmed”) ho riscontrato che in Cina avevano incominciato ad osservare che lo studio del contagio con il tampone (già allora!), dava risultati poco attendibili, mentre lo studio degli anticorpi dei soggetti testati dava risultati più attendibili.[viii]

Doppio Eureka! mi sono detto:-adesso sarà tutto più rapido, economico e funzionante! -Basterà un prelievo di sangue presso qualsiasi laboratorio e potremmo arginare rapidamente il rischio!-. 

Poi ho pensato: -cavolo, no! …..assembramento di “potenziali untori” nei laboratori! Non va bene!-

A metà febbraio, mentre visitavo un mio paziente HIV sieropositivo, l’epiphany! 

Per l’HIV esistono test rapidi per la rilevazione degli anticorpi specifici del virus da poter effettuare, in autonomia, come un test di gravidanza (solo che al posto di qualche goccia di urina si utilizza qualche goccia di sangue e la notizia della positività non è l’annuncio di un lieto evento!).

Inizio a fremere, poi, dopo un paio di giorni contatto tramite” Researchgate” (una sorta di facebook di coloro che fanno ricerca) una delle virologhe dello Spallanzani e le propongo l’idea di un kit anticorpale per il Covid 19. 

Mi sarei aspettato una risposta, una qualsiasi, ma mi immagino il gran lavoro alla quale fosse sottoposta, quindi non mi scoraggio per la disconferma, ed inizio a parlarne attraverso altri social con persone a me care, sia più esperte che meno esperte. 

A fine febbraio, mi viene segnalato, da questa mia rete di amici, che in Cina, in Israele, in Puglia, questi Kit per autodiagnosi (ma solo ai fini di ricerca) vengono prodotti con un prezzo medio intorno ai 20 euro.[ix]

Triplo Eureka! mi sono detto. Ero contento che altri avessero avuto la stessa idea e l’avessero realizzata. Mancava solo di poter diffondere alla popolazione il kit ed in tempi rapidi avremmo arginato il problema.

 Ma non è stato come ci si poteva aspettare (o forse no!). 

Malgrado tale notizia sia giunta ad onorevoli orecchie, una commissione “ad hoc” istituita dalla protezione civile, di cui non conosco la composizione, i nominativi ed i titoli, alle “idi di marzo”, ha decretato che i tamponi rimangono il sistema più attendibile e che, pur riconoscendone una certa utilità, al momento non esistono dati sufficienti per l’utilizzo dei kit per autodiagnosi anticorpali[x].

L’ho vissuta come una pugnalata all’evidenza scientifica.

Secondo la suddetta commissione il punto debole di tali test riguardava la finestra temporale tra il momento del contagio e la positivizzazione degli anticorpi di fase acuta (in letteratura tale tempo di latenza è stimato tra i 5 ed i 14 giorni). 

Non mi aspettavo che questo fosse visto come un limite per l’applicabilità rispetto ai dati di accuratezza diagnostica che emergevano dalla letteratura (sensibilità e specificità del 90%)[xi].

Per lo screening di altre malattie virali, la prassi consolidata è la seguente: in primis valutazione della presenza di anticorpi, se gli anticorpi sono negativi ed esiste anamnesi positiva per un comportamento a rischio di contagio, ripetere il test anticorpale dopo il periodo finestra necessario alla positivizzazione degli anticorpi di fase acuta.

Nulla di nuovo sotto il sole!

 Mentre si glissava sulle opportunità prognostiche aggiuntive che un test anticorpale fornisce rispetto ad un test molecolare (leggasi “tampone”): se ho le IgM (anticorpi di fase acuta)=ho contratto il virus da poco, potrei sviluppare malattia; se ho le IgG (anticorpi di fase tardiva) ho contratto il virus da molto tempo e sto acquisendo memoria immunitaria; se non ho più IgM ed ho esclusivamente IgG=ho superato il problema, più o meno consapevolmente, ed adesso sono immune.

Ho pensato che, forse, preso dall’entusiasmo, e da ridotte competenze specialistiche, avessi tralasciato qualche altro dato scientifico della letteratura, ritornai, quindi, su “Pubmed”.

Effettivamente qualcosa era cambiato: l’articolo più critico pubblicato su pubmed sulla scarsa utilità dei tamponi rispetto allo studio sierologico, era stato ritirato, ma non ritrattato.[xii]

Ovvero se un dato pubblicato da una rivista scientifica, dopo aver superato il giudizio di un team di esperti sulla sua “pubblicabilità”, viene ritirato, di solito, viene pubblicata una nota dell’editore che rivela le motivazioni di questo passo indietro.

 Ma non è andata così.

 Cosa c’era scritto su questi articolo?

Il dato fondamentale era che i tamponi, pur se basati su una tecnologia mirabile (la RT-PCR), potevano dare sino ad un 80% di falsi positivi ed oltre un 40% di falsi negativi.

Tradotto dallo “scientifichese”: la diagnosi del contagio utilizzando la tecnologia molecolare della RT-PCR poteva dare dati di accuratezza inferiori rispetto al lancio di una monetina che avesse raffigurata su un lato una “minacciosa corona” e sull’altro “colazione sull’erba” di Manet!

Permaneva il dato positivo che l’utilizzo della sierologia (leggi anticorpi) forniva risultati di sensibilità e specificità intorno al 90%.[xiii]

 È doveroso ricordare che nessun dato scientifico può raggiungere risultati di ideale certezza, ma che ogni dato oscilla nell’ambito di un’intorno compreso tra lo scarsamente probabile ed il molto probabile.

Gli articoli di cui faccio menzione sopra, riportati in bibliografia erano scritti in cinese, ciò che ho potuto ricavare come informazione riguarda l’abstract (il riassunto) scritto in inglese.

La sensazione che ne ho ricavato era che i dati fossero un “po’ estremi”, ma la mia critica non ha potuto proseguire nell’analisi avanzata, non solo per incompetenza linguistica, ma per una mancanza di “sistemi di riferimento” diagnostici.

Cerco di spiegarmi meglio con un esempio. 

Nei vecchi film western si vedono scaltri cercatori d’oro testare l’autenticità di monete apparentemente coniate con il prezioso metallo, mordendo il soldo (sistema di screening). Attualmente con uno spettrofotometro a raggi X si può conoscere con elevata sicurezza la composizione della lega della moneta (sistema diagnostico).

 Quello dello spettrofotometro diventa il sistema di riferimento “diagnostico” (il gold standard) per studiare l’attendibilità di altri test, rapidi, poco costosi, ovvero di screening, compreso quello di “deformazione al morso.”

 Attualmente il sistema di riferimento per la diagnosi di infezione da covid  19 è ritenuto, a priori, essere ”il tampone” malgrado dimostri scarsa accuratezza. 

La scarsa accuratezza è talmente nota nell’ambito clinico che per la diagnosi di SARS Cov 2 (ovvero della condizione di polmonite interstiziale, insufficienza respiratoria, fibrosi polmonare indotta da coronavirus Covid 19) vengono ritenute più attendibili (gold standard) le caratteristiche radiologiche alla TC torace piuttosto che la presenza di un tampone positivo. [xiv]

Quindi sorgono molteplici problemi riassumibili in due quesiti sostanziali:

  1.  come posso conoscere realmente i dati dell’estensione del contagio, della sua letalità se lo strumento attualmente identificato come sistema di riferimento diagnostico (gold standard) non individua nemmeno i casi più gravi (leggi SARS Cov2)?
  2.  rispetto a quale sistema diagnostico di riferimento posso individuare e testare un agile strumento di screening in grado di poter individuare il nemico invisibile nei soggetti non sintomatici o paucisintomatici?

Per cercare una risposta ai quesiti consiglio, per gli addetti ai lavori, una tesi sull’argomento reperibile on line[xv] .Per i clinici, i politici, i funzionari e la gente comune, propongo una via di ragionamento priva di formule statistiche. Per fare questo è necessario andare ancora più a monte e formulare una domanda nucleare:

– Perché per studiare questa pandemia si utilizza il tampone?-

Tutto ebbe origine in un documento del 2013 sulle raccomandazioni sulla valutazione dei casi da coronavirus al quale fa riferimento il nostro ministero della salute.[xvi][xvii]

Questo documento dice che l’individuazione dei casi ed il monitoraggio dell’epidemia deve essere effettuato con il tampone e, solo nel caso in cui il sistema tampone- RT-PCR fosse carente, si può far ricorso al sistema di monitoraggio con test anticorpali.

Il modus operandi corretto nella medicina attuale prevede di agire secondo protocolli standardizzati e definiti, delle linee guida che dicano cosa è “formalmente giusto” fare nel rispetto di ciò che è noto al momento.

Il ministero si è mosso in maniera corretta, le “linee guida sono legge”, ma come ci ricorda l’epistemologia post Popperiana, una realtà scientifica è tale sino a che non si dimostra il contrario. Continuare a rifarsi ad un “principio di autorità”, all’ “ipse dixit” e non alle evidenze scientifiche ci riporta “troppo indietro”.

Il comitato scientifico aveva redatto il documento in questione in seguito all’epidemia MERS con l’intento di fornire delle linee guida per eventuali nuove forme di coronavirus in grado di infettare l’uomo.

Nel caso di “nuovi virus” per i quali non siano state ancora individuate le proteine di superficie e gli anticorpi formati dal nostro corpo nei confronti di queste, è pacifico che si debba utilizzare un sistema che ricerca il genoma del virus con la metodica del tampone. 

Ma dal momento in cui si conoscono i determinanti specifici di superficie del virus e gli anticorpi che i nostri linfociti producono contro le sue proteine, mi aspetterei che la metodica di screening, come di prassi, diventasse la ricerca delle IgM ed IgG: relativamente più rapida, accurata e meno costosa, più adatta ad uno screening di massa.

Questa aspettativa è tanto più lecita, tanto più se il virus in questione è un virus ad RNA endemico in serbatoi animali che è stato capace di effettuare un “salto di specie” e di infettare gli uomini.

 Anche questa volta cerco di spiegarmi.

Immaginiamo il virus come una ultramicroscopica bolla di sapone che contiene un codice genetico che serve per la sintesi di proteine proprie del virus. Il virus non è capace di riprodursi da solo, ma deve sfruttare il sistema di replicazione cellulare di cellule ospiti. Per poterlo fare deve far giungere il proprio codice genetico dentro queste cellule. Per poter invadere un tipo di cellula ha bisogno che su questa esista “una serratura” per la quale il virus ha “le chiavi”.

 Le proteine Spikes sulla superficie ( le punte della corona) del coronavirus sono le chiavi; la serratura e la porta delle cellule è costituita da proteine di membrana dell’animale ospite. Il virus ad RNA quando incontra la cellula dell’animale ospite, aderisce, apre la serratura e riesce a fondere la propria bolla con la cellula. Quindi libera il proprio RNA nel citoplasma e una sua proteina, la trascrittasi inversa, trasforma l’ RNA virale in una molecola di DNA. 

Da questo momento la cellula sarà asservita a produrre RNA del virus e proteine del virus. 

In particolare, quelle in grado di farlo aderire ed entrare nelle cellule dell’ospite e quelle della trascrittasi inversa.

Il meccanismo della trascrittasi inversa è tutt’altro che preciso, come fa notare la Dott.ssa Capobianco direttrice del laboratorio di virologia dell’ospedale Spallanzani. E’ talmente impreciso che si potrebbe dire che in ogni cellula ospite si formi una “quasispecie”, ovvero un virus simile a quello che ha infettato la cellula, ma che presenta mutazioni genetiche nel proprio RNA, che possono tradursi, oppure no, in mutazioni delle proteine.[xviii]

 Quello che ci dobbiamo aspettare è che la componente che ha determinato il salto di specie, ovvero la possibilità del virus di avere “le chiavi” per entrare nelle cellule degli esseri umani, sia stata una mutazione che, accidentalmente, abbia condotto sintesi di proteine Spikes di membrana diverse da quelle precedenti che gli permettevano accesso alle cellule di pipistrello e che, per puro caso (complottismi a parte) gli consentano adesso di infettare gli umani. 

Ovvero ciò che caratterizza con costanza il Covid 19, la sua infettività nei confronti del genere umano, la sua “impronta digitale” più che il suo genoma (che muta in ogni cellula) è la struttura delle proteine Spikes, il suo “mazzo di chiavi” per entrare nella cellula. 

Proprio contro queste proteine di membrana il nostro sistema immunitario produce anticorpi specifici per combatterlo, nella fattispecie, quelli prodotti contro le proteine Spikes, costituiscono il sistema di rilevamento delle impronte digitali, “il calco”, che raggiunge il miglior livello di sensibilità e specificità nell’individuazione dell’infezione.[xix]

Il tampone, o meglio la metodica della RT-PCR, al contrario, va a ricercare sequenze di codice genetico supposte conservate (ma non necessariamente lo sono) in un virus infettante “perverso polimorfo”.

Come se non bastasse, ad incrementare la variabilità della risposta della metodica, i ricercatori, nell’intento di tracciare al meglio il mutevole genoma del coronavirus, hanno sviluppato molteplici sequenze-sonda da ricercare.

Ovvero, non esiste un solo tipo di “tampone” bensì “tamponi e tamponi”. o meglio metodiche analoghe di ricerca molecolare che vanno a sondare sequenze diverse di genoma, virale alcune delle quali sembrano essere espresse anche in altri ceppi di coronavirus. 

A tal proposito riporto in tabella i dati dichiarati da alcune nazioni sulle sequenze ricercate ed i rispettivi istituti depositari di brevetto nella tabella 1 e le diverse forme di tampone che il Ministero della Salute dichiara di utilizzare nella tabella 2.

Tabella 1 (fonte https://it.wikipedia.org/wiki/Test_diagnostici_della_COVID-19)

PaeseIstitutoObiettivi genetici
 GermaniaOspedale universitario della CharitéRdRp, E, N
 CinaCDC cineseORF 1ab e nucleoproteina (N)
 Stati UnitiCDC americanoTre bersagli nel gene N.
 FranciaInstitut Pasteur, ParigiDue bersagli nel gene RdRp, E.
 Hong KongHKUORF1b-nsp14, N
 GiapponeIstituto nazionale di malattie infettiveProteina Spike ( Peplomer )
 ThailandiaNational Institute of HealthN

Tabella 2 (fonte:http://www.trovanorme.salute.gov.it/norme/renderNormsanPdf?anno=2020&codLeg=73799&parte=1%20&serie=null)

Oltre al fatto che i tamponi ricerchino una fantomatica stabilità in ciò che dinamicamente è mutabile del virus, oltre alle etereogeneità dei tamponi all’interno di uno stesso paese e a livello internazionale (fattori che possono contribuire ad errori strumentali e metodologici), l’OMS ritiene altamente probabile, vista la complessità della procedura, l’eventualità che si aggiunga a questi il rischio dell’errore umano (a partire dalla modalità di prelievo del muco, alle modalità di conservazione, alle modalità di trasporto, alle modalità di storage in laboratorio, alle modalità di etichettatura delle provette).[xx]

Per confutare ulteriormente la congettura che il sistema dei tamponi risulti il migliore sistema di diagnosi (ho sviluppato la malattia o no?) o di screening (sono entrato in contatto con il virus o no?), se non dovesse bastare la letteratura citata, riporterò due aneddoti:

  • Li Wenliang il medico che per primo ha segnalato l’infezione da SARS Cov2 è risultato per 4 o 5 volte negativo al tampone quando già era ricoverato in ospedale, gravemente sintomatico, prima di morire per insufficienza respiratoria:[xxi]
  • durante un’ispezione ASL presso la comunità dove lavoro come direttore sanitario sono venuto a conoscenza che una dipendente della stessa ASL ha dovuto ripetere il tampone 6 volte ed ancora oggi non sa se ha contratto l’infezione oppure no. Infatti, la successione dei risultati è stata: 1=SI, 2=NO, 3=SI, 4=NO, 5=SI, 6=NO.

Mi sarei aspettato, alla luce di quanto esposto che il modello tampone/i avesse già palesato al mondo scientifico e politico che non può essere né un test di screening né un modello di riferimento diagnostico se non corroborato da altre indagini cliniche. Per amor di scienza e di salute!

Non mi aspettavo che l’opportunità di avere a disposizione un kit immunologico in grado di rilevare anticorpi contro le proteine Spikes del virus venisse osteggiato, o sottovalutato, in questa situazione di emergenza mondiale. 

Soprattutto in mancanza di un sistema di riferimento gold standard per l’individuazione del contagiato/contagiante non grave.

 Mi sarei aspettato che la rilevazione di  anticorpi contro le proteine Spikes di un coronavirus capace di legarsi alle nostre glicoproteine ACE 2 (così si chiamano le “serrature” specifiche sulle nostre cellule) fosse riconosciuto nella superiorità prognostica e profilattica, rispetto alla rilevazione della  sequenza genomica (superiorità diagnostica).

Il mondo attualmente è paralizzato non tanto dalla condizione di malattia conclamata diagnosticata, bensì dalla mancanza di indicazioni prognostiche e di prevenzione personalizzate nei soggetti non affetti da malattia (contagiati o meno). 

Schematicamente: 

  • sono asintomatico e nel mio sangue circolano esclusivamente IgM contro proteine Spikes capaci di legarsi ad ACE2? Vuol dire che sono entrato in contatto con un coronavirus più o meno simile geneticamente all’originale Covid 19 di Whuan in grado di dare SARS; la diagnosi è incerta, dovrà essere confermata con il sequenziamento di tutto il genoma del virus (tecnica PCR); la prognosi è incerta, dobbiamo attendere le evoluzioni della malattia; dal punto di vista della profilassi devo essere isolato in quarantena in quanto contagioso e ripetere il test dopo 14 giorni, il mio isolamento dovrà terminare quando non saranno più rappresentate le IgM, ma solo le IgG;
    • sono asintomatico ed ho sia IgM che IgG? Rimane invariato il protocollo diagnostico rispetto alla condizione precedente; la prognosi e benigna (non svilupperò malattia), sono, però, potenzialmente contagioso e devo rimanere isolato in quarantena e ripetere il test ogni 7 giorni, il mio isolamento terminerà quando non saranno più presenti le IgM;
    • sono asintomatico e non ho né IgM né IgG? Non devo effettuare indagini diagnostiche, potrei aver contratto da poco un virus, ma non sviluppato ancora anticorpi, oppure non sono entrato in contatto con il virus; prognosi fausta: dovrò ripetere il test ogni 14 gg, non sono sottoposto ad isolamento, dovrò proteggermi con DPI, ma posso stare nel mondo;
    • sono asintomatico ed ho esclusivamente IgG circolanti? ho conseguito la “patente di immunità” per far ripartire il paese e condurlo fuori dalla crisi!

Nell’algoritmo sovra esposto ho utilizzato il termine coronavirus generico (sarebbe stato più opportuno scrivere betacoronavirus), perché i detrattori della metodica anticorpale evidenziano il rischio di una cross reazione degli anticorpi con altri coronavirus simili sui determinanti delle proteine Spikes, ovvero il rischio che se fossi entrato in contatto con un altro coronavirus dotato di proteine Spikes omologhe a quelle del Covid 19, potrei avere il risultato di un falso positivo.[xxii]

Questa evenienza, sottolineata come un limite, diventa un ulteriore punto di forza del sistema, poiché se vengono rilevati anticorpi capaci di reagire contro Covid 19, sia che derivino da un contatto con un virus analogo contratto in precedenza, o meno, sarò immunizzato anche contro il Covid 19: operativamente il risultato del test non cambia: se ho le IgG specifiche sono immune, non importa se mi sono immunizzato per cross reazione e se nel mio corpo non sia mai entrato l’RNA specifico originario del Covid 19.

A proposito della cross-reattività è opportuno ricordare che il betacoronavirus responsabile della SARS del 2002 ed il Covid 19, utilizzano entrambi come punto di accesso alle nostre cellule la glicoproteina ACE2 e che esiste una omologia strutturale delle proteine Spikes (quelle che si legano all’ACE2) tra i due virus.[xxiii]

Questa osservazione mi induce rammarico per l’interruzione degli studi di sviluppo del vaccino contro la SARS (2002), poiché l’omologia strutturale esistente, farebbe presupporre una possibile azione crociata degli anticorpi (indotti dall’ipotetico vaccino) sul virus attuale.

Sapete perché sono stati interrotti gli studi su quel vaccino? Mancanza di fondi! Passata l’epidemia, passato l’interesse, scomparsi i finanziamenti!

Cercando di fare tesoro degli errori del passato, ritorniamo ai giorni del Covid 19. 

L’inadeguatezza del test di screening non è completamente responsabile, a mio avviso, della distribuzione anomala dei dati riscontrati.

Ragionando per assurdo ed assumendo che le diagnosi dei contagi e dei decessi fossero tutte corrette, dovremmo comunque risolvere il problema della distribuzione territoriale anomala dell’epidemia italiana.

L’”assurdità” a cui facevo riferimento prima, non è sfuggita alla protezione civile che, nel riportare i dati del triste bollettino quotidiano, ha progressivamente cambiato terminologia.

Si è passati da: “numero dei contagiati e numero di morti per Covid”, a “numero di contagiati e numero di morti con Covid, a “numero di tamponi positivi e morti globali”.

Come dicevo in precedenza il tremendo numero di decessi è, purtroppo un dato vero, ma cosa ne determina la concentrazione nelle 4 sfortunate regioni del nord?

Le ipotesi plausibili, a mio avviso sono 2: 

  1. o il virus nel suo eterno mutare ha raggiunto in quelle regioni una forma più virulenta e letale,
  2. oppure gli abitanti di quelle regioni presentano una vulnerabilità specifica alle mutevoli quasispecie del Covid 19.

L’ipotesi “a” mi sembra meno sostenibile già ad un esame superficiale, poiché da una forma di infezione più contagiosa mi aspetterei che mietesse vittime prevalentemente nei centri con maggior densità di popolazione, piuttosto che nelle aree di provincia, suburbane e nei paesi delle valli sub-alpine.

 Inoltre, una letalità “per se” non risparmierebbe soggetti privi di altri fattori di rischio (solo 42 soggetti su oltre 15000 non avevano altre patologie)

L’ipotesi “b” la trovo più probabile e più indagabile alla luce dei dati disponibili.

Nel nuovo bollettino del 6/04/2020 i dati disponibili sono cambiati rispetto a quelli reperibili 3 giorni prima quando ho iniziato a scrivere l’ultima stesura (vedi prime pagine) di questo articolo, ma gli eventi sono più rapidi delle mie dita sulla tastiera.

Attualmente risulta che l’84,7 % dei decessi sia avvenuto nelle “4 regioni dell’apocalisse”, ovvero, invece di diffondersi, la letalità sembra concentrarsi negli stessi luoghi.

L’identikit della sfortunata vittima sembra essere connotato dai seguenti parametri: 

  1. età maggiore di 50 anni (98,8%) con età mediana 80 anni
  2. abitante delle 4 regioni più colpite (84,7%);
  3. affetto da più di tre patologie croniche (61,9%) in particolare ipertensione (70,6%) e diabete tipo 2 (31,7%)
  4. maschio: rapporto maschio/femmina maggiore di 2 a 1 (10033 maschi vs 4258 femmine).[xxiv]

Quindi: anziano, nordico, malato prevalentemente di sindrome metabolica, maschio. 

Mi sono chiesto: oltre alla fragilità intrinseca del soggetto anziano, maschio malato rispetto all’evento morte, esiste un fattore che lega questa fragilità alla letalità del Covid 19 e all’essere nordico?

A me è parsa suggestiva l’ipotesi che il trait d’union potesse essere rappresentato dalle caratteristiche delle glicoproteine di membrana ACE2, le famose “serrature” presenti sulle nostre cellule per “le chiavi” del virus.

La mia ipotesi è basata sui seguenti dati:

  • le glicoproteine ACE2 sono l’interfaccia di infettività tra Covid 19 (e per altri betacoronavirus) 25;
  • l’espressione di ACE2 a livello bronchiale e di altri organi varia in funzione dell’età;25
  • l’espressione delle ACE2 varia in funzione della presenza di ipertensione e diabete;[xxv]
  • l’espressione di ACE2” varia in funzione del sesso poiché il gene per la suddetta proteina è situato sul cromosoma;X[xxvi]
  • esistono varianti della glicoproteina ACE2 che possono modificare la suscettibilità all’infezione da Covid 19;[xxvii]
  • le varianti di ACE2 hanno una distribuzione a livello mondiale legato ad etnie diverse (figura 1);[xxviii]
  • in Africa e nel Sud-est Asiatico esistono polimorfismi caratteristici di ACE2;28
  • la mappa della pandemia sembra mostrare che in Africa e nel Sud-est Asiatico l’andamento sia meno aggressivo;[xxix]
  • nell’ambito della mappa genetica della popolazione italiana si riscontra che nelle popolazioni delle valli subalpine, specialmente nei centri “meno metropolitani”, esista una concentrazione di polimorfismi genetici di origine Europea Nord-occidentale-celtica ed una ridotta concentrazione di geni di origine Africano-Asiatica (figura2);[xxx]
  • in ultimo, ipotizzo che il meltin pot delle aree metropolitane e di altre regioni e nazioni possa aver determinato una maggiore variabilità di risposta al virus rispetto alle sfortunate 4 regioni del nord.

Credo che tali considerazioni dovrebbero essere indagate ed utilizzate, qualora reggessero a confutazione, come elemento aggiuntivo nella stratificazione del rischio dopo la progressiva liberazione dal lockdown

Figura 1 mappa genetica del polimorfismo di ACE2 nel mondo (fonte. nota 28)

Figura 2 mappa genetica della popolazione Italiana (fonte:nota 30)

2 Cosa abbiamo aspettato?

Abbiamo atteso che le misure di confinamento potessero arginare il virus: prima in una megalopoli (Wuhan), poi in una provincia grande come uno stato (Hubei), poi per una nazione grande come un continente (la Cina) aumentando le separazioni, le segregazioni, come se ogni stato si dovesse difendere dall’untore nemico, senza unire le forze contro un problema comune, senza condividere le conoscenze e le risorse in uno sforzo comune. Ogni problema si affronta e si risolve in base alle conoscenze culturali (variabili e condivise), non in base alla pratica istintuale del “mobbing”. Abbiamo atteso che si immunizzasse il gregge degli altri, pensando di sacrificare l’eventuale “agnello” che uscito dal branco del vicino potesse portare anche da noi il morbo. 

Abbiamo atteso di vedere che succedeva, utilizzando sistemi massimali di risposta (dal tutto al niente). 

Abbiamo atteso che si riempissero le terapie intensive degli ospedali lombardi e veneti prima di attivare il programma (preesistente) di ridistribuzione dei pazienti fra le diverse terapie intensive (noto come CROSS). 

Abbiamo aspettato che gli ospedali arrivassero al collasso e divenissero prima fonte di contagio per pazienti e sanitari prima di attivare sistemi di cura a domicilio.

 Abbiamo aspettato la solidarietà non gravata da interessi degli stati fratelli dell’unione.

Abbiamo aspettato che qualcuno dicesse tana libera tutti!

  • Cosa stiamo aspettando

Stiamo aspettando il picco, l’appiattimento della curva, l’inversione di tendenza, la diffusione a tutto il resto della popolazione, di cosa?

Se il sistema diagnostico non è attendibile cosa possiamo stimare sul trend? 

Se non posso individuare su tutta la popolazione chi si è ammalato, chi ha superato il problema, chi non ha mai contratto il virus, ma continuo a contare il “numero dei tamponi positivi” ed il “numero totale di deceduti “ (come attualmente vengono forniti i dati dalla protezione civile non senza qualche consapevolezza dei limiti ), cosa aspettiamo? 

Godot?

Aspettiamo i nuovi test rapidi di RT-PCR che hanno gli stessi limiti del test RT-PCR classico? 

Aspettiamo di capire quale test immunologico sia più affidabile?

Aspettiamo di vedere quale test anticorpale sia più utile a rilevare l’inesistente gold standard?

Come ricordavo prima se in un test rapido per la rilevazione di anticorpi viene inserito del sangue con anticorpi contro la proteina Spike di un coronavirus in grado di legarsi alle nostre ACE2, il rischio di risultato errato è ridotto al minimo, mentre in caso di IgG positive avrò la sicurezza di aver conseguito la patente di immunità.

Quali prove ulteriori stiamo aspettando?

Cosa aspettiamo ad individuare queste persone per far ripartire il paese?

Stiamo aspettiamo, che il lockdown crei danni maggiori del virus?

Stiamo aspettando misure economiche una tantum che consentano la sopravvivenza per un mese a chi si impoverisce ogni giorno e che probabilmente da qui a poco non sarà più in grado di ripartire?

Aspettiamo le mascherine  distribuite dalla protezione civile o dalle ASL? Per proteggerci da cosa e da chi se non lo individuiamo, e per quanto tempo?

Ci compriamo tutti un pulsiossimetro come fosse un talismano?

Aspettiamo i vaccini e le cure? 

I vaccini prevedono dei tempi di sviluppo vicini ai due anni, gli unici più avanti in questa corsa sembrano gli americani del  National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) che si trova a Bethesda[xxxi] che stranamente già sono pronti per la fase uno di sperimentazione sull’uomo (ma la fase preclinica di sperimentazione sull’animale quando l’avrebbero condotta, prima che venisse segnalato il virus in Cina?).

Non possiamo attendere i tempi di un vaccino per uscire dalla crisi!

Questo non vuol dire che non dobbiamo continuare ad investire sulla ricerca del vaccino, perché, probabilmente, se fossero continuati gli studi sul vaccino SARS 1 e ad oggi fosse disponibile il vaccino, avremmo potuto contrastare l’attuale pandemia. Ma non è la soluzione all’attuale problema.

Lo stesso dicasi per le cure per la SARS Cov2.

Le cure riguardano la popolazione più fragile, una porzione della popolazione che deve essere tutelata con tutti gli sforzi possibili, ma se oggi disponessimo di cure (che auspico si individuino al più presto possibile), in grado di far regredire la polmonite interstiziale in tempi rapidi, non sarebbe comunque la soluzione alla pandemia, ma la risoluzione dei casi più gravi della pandemia. Non risolverebbe il blocco che sta impedendo al mondo di continuare a girare!

Intendendo il concetto di salute non come semplice assenza di malattia, ma come il complesso equilibrio fra benessere fisico, psichico e sociale, la cura, a mio parere, dovrebbe essere tesa a garantire quel diritto “fondamentale dell’individuo e della collettività” che trova definizione nell’articolo 32 della nostra costituzione e che, al momento, sento “disatteso”.

  • cosa dobbiamo aspettarci

Per questa terza ed ultima traccia, chiedo la licenza di poter andare fuori tema, anche per lenire le angosce di chi, come me, non ha sotto controllo tutte le variabili possibili di questa complessa situazione. In breve, dirò cosa mi piacerebbe che succedesse, per quello che ne posso capire di politica e finanza. Mi piacerebbe che, invece di distribuire 600 euro a persona, venissero distribuiti ad ognuno 500 euro e 4 kit immunologici (si risparmierebbero anche alcuni euro se presi all’ingrosso!), mi piacerebbe che sui kit fosse individuato un codice univoco di riconoscimento legato alla tessera sanitaria, mi piacerebbe che in ogni comune ci fosse un ufficio preposto a raccogliere i dati sui risultati dei test e che in ogni Asl venisse applicato protocollo unico nazionale di personalizzazione dell’intervento in funzione di ogni singolo risultato (sulla falsa riga di ciò che indicavo nella prima traccia). Mi piacerebbe che “l’agire secondo “scienza e coscienza” non venisse lasciata all’iniziativa personale di quei pochi che leggono la letteratura scientifica (mi riferisco alle virtuose ASL che autonomamente hanno deciso di utilizzare i kit anticorpali ) e che tale “agire” non venisse ritenuto ancillare rispetto ad altri “valori” meno nobili.

Massimo Salviati

Medico chirurgo Speciialsta in psichiatriaMaster di II livello in psicofarmacologiaDirettore sanitario comunità Reverie di CapenaConsulente neuroscientifico Rome tinnitus clinic AIRS

Bibliografia


[i] https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Infografica_5aprile%20ITA.pdf.

[ii] https://www.corriere.it/salute/malattie_infettive/20_marzo_27/studio-ispi-ecco-qual-vera-letalita-covid-19-italia-b95d19cc-7029-11ea-82c1-be2d421e9f6b.shtml

[iii] http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_notizie_4403_0_file.pdf

[iv] https://www.corriere.it/salute/malattie_infettive/20_marzo_27/studio-ispi-ecco-qual-vera-letalita-covid-19-italia-b95d19cc-7029-11ea-82c1-be2d421e9f6b.shtml

[v]http://www.trovanorme.salute.gov.it/norme/renderNormsanPdf?anno=2020&codLeg=73799&parte=1%20&serie=null)

[vi] https://www.epicentro.iss.it/

[vii]https://www.ilmessaggero.it/salute/focus/coronavirus_italia_contagi_burioni_report_ultime_notizie_news-5143830.html

[viii]  http://rs.yiigle.com/yufabiao/1186906.htm

[ix]https://www.lagazzettadelmezzogiorno.it/video/home/1212326/coronavirus-azienda-pugliese-distributore-unico-del-test-rapido-il-costo-e-25-euro.html

[x] https://www.aboutpharma.com/blog/2020/03/21/covid-19-anche-i-test-sierologici-avranno-una-loro-utilita/?fbclid=IwAR2QqZwlo2-ITq2xTHv_Li1x-kDgNcIQk8fB-_vx8EqcplSNzKQhcQhIcDk

[xi] Li Z, Yi Y, Luo X, Xiong N, Liu Y, Li S, Sun R, Wang Y, Hu B, Chen W, Zhang Y,Wang J, Huang B, Lin Y, Yang J, Cai W, Wang X, Cheng J, Chen Z, Sun K, Pan W,Zhan Z, Chen L, Ye F. Development and Clinical Application of A Rapid IgM-IgGCombined Antibody Test for SARS-CoV-2 Infection Diagnosis. J Med Virol. 2020 Feb 27. doi: 10.1002/jmv.25727

[xii]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32133832

[xiii] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104917/?from_term=sensitivity+specificity+and+rt-pcr+and+covid+19&from_pos=2&fbclid=IwAR18KFBCGw_awrtD5qv7yE5PsvUr1k2EGJs5UUP28-8Hiw_rR9vbni54IjA

[xiv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32229322

[xv] http://tesi.cab.unipd.it/27782/1/Spessato_Carla.pdf

[xvi]http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioContenutiNuovoCoronavirus.jsp?area=nuovoCoronavirus&id=5351&lingua=italiano&menu=vuoto

[xvii]  WHO, Interim surveillance recommendations for human infection with Middle East respiratory syndrome coronavirus (PDF), www.who.int, 27 giugno 2013. URL consultato il 1º luglio 2013.

[xviii]https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/03/27/news/coronavirus_spallanzani_genoma_e_stabile_buono_per_vaccini-252447620/

[xix]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32229605

[xx] WHO. Laboratory testing strategy recommendations for COVID-19. Interim guidance, 22 March 2020

[xxi] https://www.agi.it/estero/news/2020-02-13/cina-numero-morti-epidemia-coronavirus-7074774/

[xxii] ^ VM. Corman, MA. Müller; U. Costabel; J. Timm; T. Binger; B. Meyer; P. Kreher; E. Lattwein; M. Eschbach-Bludau; A. Nitsche; T. Bleicker, Assays for laboratory confirmation of novel human coronavirus (hCoV-EMC) infections., in Euro Surveill, vol. 17, nº 49, 2012, PMID 23231891.

[xxiii] Yuan M, Wu NC, Zhu X, Lee CD, So RTY, Lv H, Mok CKP, Wilson IA. A highly

conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and

SARS-CoV. Science. 2020 Apr 3. pii: eabb7269. doi: 10.1126/science.abb7269. [Epub

ahead of print] PubMed PMID: 32245784.

[xxiv]https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_6_aprile.pdf

[xxv] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32221983

[xxvi] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4067757/

[xxvii] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32221983

[xxviii]Cao, Y., Li, L., Feng, Z. et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov 6, 11 (2020). https://doi.org/10.1038/s41421-020-0147-1

[xxix] https://google.com/covid19-map/?hl=it

[xxx]https://www.ilredpillatore.org/2017/12/la-genetica-italiana-litalia-in-6-parti.html

[xxxi] https://www.marionegri.it/magazine/coronavirus-e-vaccino

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6 Responses

  1. Avatar Max ha detto:

    Caro collega davvero complimenti per il tuo illuminato articolo, ricco di profondo studio e senso critico.

  2. Avatar Nicola ha detto:

    Sono un collega ortopedico, quindi non un Infettivologo, né tantomeno un epidemiologo, Ma quello che sospettavo l’ahi messo per iscritto chiramente ed in maniera pienamente condivisibile.!

  3. Eccellente disamina. A proposito dello “chiave” e “serratura” mi permetto segnalarti il seguente link di uno studio pubblicato il 24 marzo 2005 che identificava, scrivono gli AA. “i cambiamenti chiave necessari per l’adattamento al recettore umano… La conoscenza di questi residui può essere utile per valutare il rischio rappresentato da qualsiasi nuovo focolaio di Sars-Cov.” https://www.embopress.org/doi/10.1038/sj.emboj.7600640
    “Determinanti del recettore e virali dell’adattamento della SARS-coronavirus all’ACE2 umano”

  4. Avatar Massidoc ha detto:

    Caro Nicola ti ringrazio, nel frattempo i dati sono diventati più complessi e le soluzioni ancor più “campate per aria”.

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